赖氨酸工业发展的机缘与挑战（二）

我国的赖氨赖氨酸菌种研倡导步较晚，菌种功能降职依然主要依附于传统的酸工诱变育种技术，赖氨酸龙头企业研发实力单薄，机缘由企业主导的挑战研发投入严正缺少，运用今世代谢工程刷新技术的赖氨能耐较低，导致企业主要的酸工自有斲丧菌种水平与外洋差距较大。可是机缘随着生物学科在系统生物学以及分解生物学畛域的快捷发展，以及我国鼓舞科研立异、挑战加大科研投入力度的赖氨政策向导下，我国一批低等院校以及科研机构在生物技术畛域快捷遇上，酸工在微生物基因组功能编纂技术以及精确重编程、机缘详尽调控方面取患了一系列紧张成果以及突破，挑战相干钻研达到国内先进水平。赖氨在赖氨酸菌种研发方面，酸工中国迷信院天津工业生物技术钻研所、机缘中国迷信院上海性命迷信钻研院动物心理生态钻研所、中国迷信院微生物钻研所，以及江南大学、天津科技大学等在代谢蹊径紧张酶破除了反映抑制、代谢蹊径优化、菌种的发酵情景适应性刷新等方面取患了一系列妨碍，为新一代赖氨酸工业菌种的研发奠基了优异根基。

四、常识产权现状与危害

赖氨酸菌种的中间常识产权超过600个专利家族，分说会集在味之素、赢创德固赛、希杰等内洋至公司手中，且妄想残缺周全；比照之下，我国的菌种的中间专利恳求量缺少2%，这反映出我国缺少常识产权呵护意见，在代表中间相助力的菌种专利方面妄想极其单薄。因此常识产权危害是我国赖氨酸工业面临的另一个严正惊险。

一、常识产权现状

早在20世纪90年月，味之素公司便开始了大肠杆菌产赖氨酸的专利恳求以及呵护，随着研发的不断深入，其专利恳求量也不断削减，2000年左右其曾经对于赖氨酸主要分解蹊径的技术组成为了周全的呵护。协以及发酵、赢创德固赛、希杰公司也都在谷氨酸棒杆菌产赖氨酸方面妨碍了少许的专利恳求以及妄想，全副如图3所示。同时，因为历史原因，早期菌种刷新专利取患上授权的呵护畛域极大，比喻，味之素公司在专利WO2005010175中呵护了含有不能个别发挥功能的苹果酸酶的埃希氏菌斲丧L-赖氨酸的方式，其中对于不能个别发挥功能的形貌既包罗了功能被去除了、也包罗削弱，而且所述的苹果酸酶序列扩充到了大肠杆菌源头的sfcA或者b2463基因编码的卵白序列经由取代、缺失、插入或者削减一个或者数个（2～20个）氨基酸残基衍生的苹果酸酶，该同族专利在中国、美国、欧洲都取患了授权。因为国内至公司已经有专利对于赖氨酸分解蹊径的主要代谢步骤都妨碍了全方位的呵护，这对于其后者开辟降职相干菌种制作了极大的专利壁垒，使患上其后者侵略专利的危害清晰普及，突破专利敞开的空间被进一步缩短。

此外，外洋公司的专利宽泛存在如下特色：①十分重视专利品质，所恳求专利中高品质专利居多；②对于全技术链条予以呵护，从鄙俚紧张酶（如lysC）、工程菌株的构建方式（破除了反映抑制的LysC、DapA以及DapB、Ddh），到鄙俚的发酵及别离提取工艺，再到菌株以及方式的运用都妨碍了呵护；③散漫工业以及市场特色妨碍了涣散的专利妄想，紧张技术在斲丧国、销售国（如中国、美国）都妨碍了专利恳求以及妄想，短缺呵护自身销售权柄，且平凡在实用期内均对于专利妨碍呵护。反不雅国内公司，专利品质宽泛不高，且良多公司在专利恳求多少年后就妨碍了专利的呵护，被动连结了专利权柄。

二、赖氨酸专利诉讼状态

近些年来，因为我国赖氨酸进口总量的不断削减，外洋企业如味之素、希杰、ADM等公司因价格、利润等影响，其市场份额被缩短。在此状态下，国内至公司转而经由专利诉讼压抑中国企业的发展。早在2006年，味之素公司就开始诉讼我国是先第一大赖氨酸斲丧企业大成生化公司侵略其美国专利US6040160及US5827698，经由持久的诉讼历程，大成生化公司2017年6月30日宣告通告称其与味之素公司就涉嫌侵略多少多专利及违背商业神秘讼事告竣息争。2017年韩国希杰公司与宁夏伊品公司常识产权之战硝烟复原，希杰公司起诉伊品公司侵略其专利EP2102337以及ZL200980103315.6，2017年12月，这场专利战争以宁夏伊品公司支出希杰公司高额技术答应费患上以息争。2017年12月8日以及9日，希杰公司在中国以及德国对于诸城东晓生物科技有限公司再次倡导专利侵权诉讼。国内龙头企业履历一再赖氨酸常识产权诉讼后终于意见到常识产权的紧张性，纷纭提出开辟具备自有常识产权赖氨酸菌种。

不具备自力常识产权的赖氨酸菌种技术，曾经成为限度国内具备数百万吨产能、数万从业职员的赖氨酸工业生涯发展的“洽谈”技术。在这种状态下，中国迷信院经由“STS行动”妄想、科技部经由“863”妄想立项反对于氨基酸菌种研发。中国迷信院天津工业生物技术钻研所针对于赖氨酸分解紧张酶LysC妨碍理性妄想，发现清晰除了反映抑制的紧张突变位点D340，并对于该技术妨碍了PCT专利恳求，曾经在日本、美国、加拿大取患上授权，实现为了我国赖氨酸中间专利零的突破。宁夏伊品公司研发了弱化乌头酸酶斲丧L-赖氨酸的方式，并恳求了专利[18]，除了在中国妨碍专利妄想外，还在欧洲、美国、韩国、日本、加拿大等妨碍了专利妄想。

五、分解生物学技术助力赖氨酸工业降级

分解生物学的快捷发展为赖氨酸工业菌种刷新带来了新的发展机缘，近期我国迷信家间断在工业底盘谷氨酸棒杆菌以及大肠杆菌的基因组规模钻研中取患上新突破，为开辟自主常识产权的新一代赖氨酸工业菌种迎来曙光。2017年6月中国迷信院微生物所温廷益试验室宣告了最新的谷氨酸棒杆菌基因组规模代谢网络模子iCW773，其可助力基因组规模理性妄想赖氨酸菌种。基因组规模的菌种刷新需要借助功能的基因组编纂技术，但传统的谷氨酸棒杆菌基因组遗传刷新步骤啰嗦、功能低。2017年5月中国迷信院上海动物心理生态钻研所杨晟试验室当先在NatureCo妹妹unications上宣告谷氨酸棒杆菌的CRISPR-Cpf1基因组编纂技术；随后中国迷信院天津工业生物技术钻研所孙际宾试验室初次在谷氨酸棒杆菌中建树了基于CRISPR-Cas9的功能基因组编纂技术，并散漫CRISPR/nCas9-AID以及被动化操作平台在谷氨酸棒杆菌中建树了多元被动化碱基编纂技术MACBETH。这些钻研成果预示着我国曾经把握了基因组规模的菌种妄想以及刷新实力。2018年11月，科技部宣告指南立项反对于分解生物学重点研发妄想，可能预期在未来3～5年我国的分解生物学技术将泛起长足普及，运用分解生物技术建树具备自主常识产权的高功能赖氨酸工业菌种的远景曾经越来越清晰。

综上所述，传统的遗传诱变育种技术催生了我国早期的赖氨酸工业，基于份子生物学以及DNA重组技术针对于已经知紧张酶以及紧张蹊径刷新的基因工程代谢工程为外洋多少家氨基酸公司赢患了近多少十年来赖氨酸工业的霸主位置，而我国快捷发展的新一代分解生物学技术将实现对于赖氨酸斲丧菌种从全基因组规模的妄想以及刷新，为大幅降职菌种功能打下坚贞的根基。同时散漫常识产权危害提防合成，修筑自有常识产权妄想，将残缺改动我国以前赖氨酸工业产量全天下第一却严正缺少中间技术的为难时事。我国实现赖氨酸工业的弯道超车未来可期。

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