吡啶氮氧化物衍生物的分解

以2,吡啶3-二甲基吡啶为起始物，运用双氧水为氧化剂在催化剂钨酸钠的氮氧浸染下妨碍氧化，以溴素为溴代试剂在水中溴代，化物最后与甲醇钠在甲醇中反映患上到了一种拉唑类中间体：2,衍生3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。经由核磁、分解质谱以及功能液相对于产物结构妨碍了表征以及合成，吡啶经由工艺优化患上到了较纯的氮氧产物以及较高的收率，总收率为84.7%,化物HPLC纯度99%。该道路避开了较为危害的衍生硝化反映，削减了反映步骤，分解收率高，吡啶操作重大，氮氧有利于工业化斲丧。化物

拉唑类药物是衍生临床上罕用的一类质子泵抑制剂(PPI)，它经由抑制H,分解K-ATP酶的监禁来抑制氢离子的渗透，削减胃酸渗透，着落胃酸对于胃黏膜鼓舞浸染，从而起到治疗消化性溃疡、胃食管反流性炎等这种疾病的药物。2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物是一种紧张的医药中间体，主要用于拉唑类药物的分解。当初国内外文献报道的主要分解道路如下图所示:

该道路经由冰醋酸以及双氧水氧化、混酸硝化、乙酰氯或者盐酸氯代以及甲醇以及氢氧化钠甲氧化四步反映制患上产物。冰醋酸与双氧水氧化会天生较危害的过氧乙酸，在高温回流的状态下存在较大牢靠隐患；运用浓硫酸、发烟硝酸的混酸硝化反映以及乙酰氯或者盐酸的氯代存在较微危害，且会产生少许废酸溶液；且该工艺道路温度较高，能源斲丧大，在牢靠斲丧方面存在危害。

因此若何牢靠、低老本、功能地制患上该吡啶氮氧化物衍生物中间体是亟待解决的成果。为了克制现有技术的缺少，本文提供一种反映条件以及顺、牢靠功能的制备患上到吡啶氮氧化物衍生物的方式。以2,3-二甲基吡啶为质料，在水中运用一锅法妨碍氧化与溴代，患上到2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，再运用甲醇钠妨碍甲氧化取代患上到最终产物2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。比照现有道路，本道路氧化以及溴代均以绿色无传染的水做溶剂，防御了氧化历程中过氧乙酸的天生，溴代反映温度低，水不才层可能对于溴素起到液封浸染，溴代试剂产生的溴素不易挥发，普及了牢靠性。且氧化反映无需后解决间接一锅法妨碍氧化以及溴代反映，削减了后解决历程，普及了斲丧功能；经由间接溴代来替换掉硝化以及氯代两步反映的道路，天生的溴代物较氯代物活性更高，使患上后续反映产率降职，步骤重大，牢靠性高，削减了人力物力的斲丧而且反映条件以及顺，更易于实现工业化斲丧。

1 试验全副

1.1 仪器与资料

Bruker 500MHz型核磁共振仪，YP-C型电子天平(上海光正医疗仪器有限公司)，Thermo Scientific单四极杆质谱，安捷伦1260功能液相色谱仪。

2,3-二甲基吡啶，钨酸钠，氢氧化钠，甲醇钠甲醇溶液(合成纯，安耐吉化学)，二氯甲烷﹑乙酸乙酯﹑正庚烷，甲醇(合成纯，西陇化工)，30%双氧水，溴素(化学纯，西陇化工)。

1.2 分解条件

1.2.1 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(2)以及2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物的一锅法分解
在500 m L圆底烧瓶中，挨次退出10 g 2,3-二甲基吡啶，40 m L纯化水，55℃下飞快滴加15 m L品质分数为30%的H2O2以及3.0 g钨酸钠的搅浑溶液，保温反映3 h,HPLC监控反映残缺。降温，冰浴下退出100 m L水以及20 m L溴素，升温至35℃，保温反映6 h。反映结束后，在冰浴下将40%氢氧化钠水溶液，飞快退出到溴代反映液中，调节p H至弱碱性，反映液酿成橙黄或者青黄色；用二氯甲烷萃取，有机相脱水、稀释患上到黄红色的2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物固体。收率92%,HPLC纯度：98%。

MS(m/z):[M+H]+=204;1HNMR(500MHz,CDCl3-d6):8.01-8.03(d,1H),7.28-7.33(d,1H),2.59(s,3H),2.45(s,3H)。

1.2.2 2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物的分解

在500 m L圆底烧瓶中，挨次退出17 m L品质分数为30%的甲醇钠的甲醇溶液，40 m L甲醇，退出10 g 2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，55℃反映4 h。反映结束后将溶剂稀释干，退出150 m L二氯甲烷搅拌消融，过滤以作废不溶于二氯甲烷的有机盐，往滤液中退出活性炭35℃搅拌脱色2 h，过滤稀释后用乙酸乙酯与正庚烷重结晶，患上红色固体2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。收率：93%,HPLC纯度：99%。

MS(m/z):[M+H]+=154;1HNMR(500MHz,CDCl3-d6):8.25(d,1H),6.74(d,1H),3.90(s,3H),2.56(s,3H),2.20(s,3H)。

2 服从与品评辩说

2.1 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(2)以及2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物(3)的分解钻研

2,3-二甲基-4-卤代-吡啶-N-氧化物的罕用分解道路主若是经由氧化、硝化、卤代三步患上到，经由文献查阅以及试验探究咱们最终选用了一锅法妨碍氧化、溴代的方式制患上2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，大大削减了反映步骤以及后解决历程，普及了斲丧功能；经由间接溴代来替换掉硝化以及氯代两步反映的道路，天生的溴代物较氯代物活性更高，利于下一步反映，步骤重大，牢靠性高，削减了人力物力的斲丧而且反映条件以及顺，更易于实现工业化斲丧。

2.2 2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物(4)的分解钻研

化合物4罕用的分解方式是运用氢氧化钠以及甲醇在溶剂DMF中升温反映概况间接用甲醇为溶剂，其素质也是天生甲醇钠取代卤素原子。但甲醇与氢氧化钠天生甲醇钠的历程中会产生水，水在这一步反映中会产生杂质无益于反映的妨碍。因此本文间接选用甲醇钠妨碍反映防御了反映历程中水的天生，着落了杂质，普及了收率。且这一步质料溴代物较氯代物活性更高，反映更重大发生。

3 论断

本文以2,3-二甲基吡啶为质料，在钨酸钠催化下双氧水为氧化剂，以溴素为溴代试剂在水中一锅法妨碍氧化与溴代反映，患上到2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，再运用甲醇钠妨碍甲氧化取代患上到最终产物2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。比照传统道路，本道路氧化以及溴代均以水做溶剂，防御了醋酸做溶剂氧化历程中过氧乙酸的天生，且氧化反映无需后解决间接一锅法妨碍溴代反映，削减了后解决历程，普及了斲丧功能；经由间接溴代来替换掉硝化以及氯代两步反映的道路，天生的溴代物较氯代物活性更高，利于后续反映的产率降职，步骤重大，牢靠性高，削减了人力物力的斲丧而且反映条件以及顺，更易于实现工业化斲丧。

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